一、涉及公司 CRISPR Therapeutics AG (NASDAQ:CRSP)[1] 二、核心观点与论据 （一）Casgevy相关 1. 产品进展 - 虽然Casgevy治疗患者的速度比预期慢（40名收集细胞的患者中仅有1名接受治疗），但公司对其发展轨迹感到满意。需求方面，全球对该药物感兴趣的人数很多，不只是已收集细胞患者数量能反映需求情况[7]。 - 支付方和系统支持很强，不仅在美国，中东、欧洲的早期准入支持也对其成为数十亿美元的药物有很大推动作用。目前是操作机制问题，随着治疗中心的激活，情况会改善[8]。 - 从全球75个合格的ATCs（假设每个每年最少治疗10人）简单计算，收入前景可观，公司对Casgevy总体感觉良好，鉴于竞争格局的发展，公司和Vertex将加大投资以提高全球供应能力[9]。 2. 市场启动与早期采用者 - 这不是典型的市场启动，早期采用者更多是受态度影响，那些无法忍受病痛、不想经历更多疼痛危机、不想面临早死风险的患者会率先尝试，美国有2.5万重症患者，全球中东地区有3万左右重症患者（镰状细胞和地中海贫血患者），英国和法国的镰状细胞患者数量比原想象的更多，未来可能有更多患者接受治疗[11][12]。 3. 2025年商业布局 - 2025年将获得更多患者细胞采集数量、收入吸纳情况及增长速度等数据。商业化Casgevy的商业基础设施相对精简，仍在投资的两部分成本是全球标签扩展（新地区或儿科患者群体等）和产能扩展，Vertex会提供更多商业布局相关信息，但总体已规模化[14][15]。 4. 竞争格局与合作费用 - 更多公司开发镰状细胞疾病疗法对患者有益，但部分竞争对手面临阻力、项目进展放缓或推出速度减慢。这种疗法的发展需要不同的资产负债表和商业模式，类似医疗设备的推出而非传统制药的推出，竞争对手遇逆风对公司有利[16]。 - 公司难以确定具体目标，但希望2028年实现盈利或至少收支平衡。公司CFO称公司有20亿美元资金，有盈利路径且有近一半资金作为运营缓冲[18]。 （二）体内（in vivo）项目相关 1. 310（ANG3）和320（LPA）项目进展 - 两个项目进展顺利，都在进行剂量递增。LPA是制药行业最受关注的目标之一（前五），很多人有亲属或朋友是年轻且健康却突发心脏病的高LPA患者。在LPA治疗方面，未来会有小分子、siRNA、基因编辑等不同模式结合，基因编辑方面公司领先，明年的数据将巩固公司在LPA方面的地位。ANGPTL3已被Regeneron Evkeeza的抗体验证，有巨大潜力，可能不需要结果试验[19][20]。 2. 对Novartis数据的期待与策略影响 - Novartis和Amgen关于LPA的结果研究数据读出将是心血管医学的关键时刻，可了解药物降低LPA是否会带来更好结果，公司对LPA高于125纳克/毫升的子集特别感兴趣，因为基因编辑将针对非常严重或高LPA水平患者。小分子、siRNA在靶向LPA方面各有难点，基因编辑对可能需要服药40 - 45年的年轻人群是强大工具，公司期待明年的数据结果[21][22]。 3. 明年数据展示与患者类型 - 公司通常不对将展示的数据类型发表评论，但希望完成剂量递增后，经过一定时间观察再得出结论，明年310和320项目会有稳健的数据集。对于正在招募的患者，是二级预防（有高LPA、有过一两次心脏事件、对自己为何有心脏事件感到惊讶、无其他降低LPA的药物可用），患者在年龄等方面存在差异[23][26]。 - 与siRNA相比，基因编辑可能实现更深层次的抑制，可能为患者带来更大益处，公司首席医疗官与专家交流认为基因编辑在治疗上可能更优，虽然可能需要一段时间在结果试验中体现[27][28]。 （三）CAR - T平台和项目相关 1. 112项目数据与优势 - 公司确信其拥有最好的同种异体CAR - T。Regnase 1编辑使其CAR - T更具优势，与TGF beta R2结合可防止肿瘤微环境中CAR - T功效的肿瘤介导抑制。这些编辑使CAR - T非常强大。在ASH肿瘤学会议上展示的数据中，CTX112与第一代的药代动力学数据对比值得关注。第一代CAR - T在非霍奇金淋巴瘤中获得持久反应，1/5患者长期处于持久完全缓解（CR）状态，希望新一代CAR - T能接近自体CAR - T在复发/难治性环境中的效果，同时具备同种异体的优势[30][31]。 - 药代动力学数据对自身免疫性疾病的影响也受关注，若在肿瘤学中有效，在自身免疫性疾病中肯定也有效，可能成为同类最佳。对于肿瘤学方面，公司与美国和其他国家的监管机构进行讨论以确定注册路径；在自身免疫性疾病方面，需要生成数据来确定前进路径，且正在从狼疮扩展到其他自身免疫性适应症如肌炎和硬皮病[32][33]。 2. 与竞争对手的差异化 - 在自身免疫领域，与自体和双特异性疗法相比，自体疗法入组慢、不实用、有风险，双特异性疗法数据虽鼓舞人心但不持久且不能到达疾病表现的所有深部组织。同种异体CAR - T处于优势地位，公司的同种异体CAR - T是最好的之一，加上先进的制造设施，可在商业规模下以低成本制造，具有商业制造的所有功能，这使其在竞争中占据优势[35][36]。 3. 目标选择与条件方案 - CD19是合适的目标，因为能获取表达CD19的早期祖细胞，BCMA单独使用可能无法到达B细胞疾病表现的早期阶段，可能无法持久消除症状，CD19更适合自身免疫适应症[37]。 - 在自身免疫疾病的条件方案方面，从标准的氟达拉滨（flu - sci）条件开始，公司在肿瘤学同种异体CAR - T中未进行强化条件处理就看到良好的剂量反应，希望在自身免疫疾病中也如此。先从标准条件开始证明疗效，再向低强度条件发展，医生更关注疗效，如果有效且持久，他们会接受现有的细胞毒素和氟达拉滨条件，这里存在未知因素，需要从临床试验中学习，不想仓促行事[38][39]。 - 自身免疫疾病的下一次数据更新可能在明年某个时间，但尚未确定[40]。 （四）RegenMed平台相关 - 越来越多基于诱导多能干细胞（IPS）的器官开发证据，世界各地有成功案例（如中国的自体IPS衍生胰岛细胞移植使患者一年无需胰岛素），监管机构对试验更加开放（Vertex将进行1 - 3期糖尿病试验），这有助于公司1型糖尿病项目更快发展[42]。 （五）未来关注重点 - 未来9 - 12个月，Casgevy的持续发展、体内LPA和ANGPTL3的数据、肿瘤学数据和自身免疫数据是投资者应关注的关键事件[44]。 三、其他重要但可能被忽略的内容 1. 在解释Casgevy治疗患者速度时，将其类比为分子手术，像外科手术一样需要安排时间，随着时间推移会有更多患者接受治疗[8]。 2. 在提及每个ATC每年最少治疗10人时，只是一种说明性评论，不是目标[13]。 3. 在讨论LPA时，提到高LPA与寒冷气候、非洲的事件有关，可能与饥饿基因等有关[19]。 4. 在CAR - T项目中提到有其他公司进行相同的编辑（Regnase 1），以及Carl June的研究也得出相同编辑对CAR - T最佳的结论[30]。 5. 在自身免疫疾病的CAR - T治疗中，提到中国和美国其他公司出现的案例研究有助于公司向其他自身免疫适应症扩展[34]。