财务数据和关键指标变化 - 2024年第三季度无营收，2023年同期为30万美元，2023年营收来自与日本合作伙伴SKK的paltusotine许可协议[26] - 2024年第三季度研发费用为6190万美元，2023年同期为4380万美元，增长主要由于人员成本、外部服务和制造活动增加，多数归因于paltusotine和atumelnant开发项目推进以及临床前项目扩展[27] - 2024年第三季度一般和管理费用为2590万美元，2023年同期为1550万美元，增长主要由于人员成本和商业规划活动[27] - 2024年第三季度净亏损为7680万美元，2023年同期净亏损为5750万美元[28] - 2024年第三季度用于经营活动的净现金为6280万美元[28] - 截至2024年第三季度末，公司拥有约8.63亿美元现金和投资，在第三季度后完成5.75亿美元的公开发行，按预估基础计算，股权发行后的现金、现金等价物和投资证券总计约14亿美元，预计这些资金可支持当前运营计划至2029年[25] 各条业务线数据和关键指标变化 - paltusotine业务：已向美国提交用于治疗肢端肥大症的新药申请（NDA），预计12月收到FDA申报通知并进入标准审查期；正在为明年秋季在美国的预期上市做商业准备，包括与付款人讨论处方集安排和产品覆盖，医学科学联络员与学术关键意见领袖（KOL）和社区内分泌学家交流；在日本与SKK合作推进其用于肢端肥大症患者的3期试验；计划明年上半年提交用于肢端肥大症患者的欧洲上市许可申请（MAA）；其用于类癌综合征的2期研究已取得积极结果，正在按预期时间表准备3期试验，正在与FDA就3期协议进行积极互动并即将开始站点激活活动[8][9][10][12] - atumelnant业务：用于先天性肾上腺增生（CAH）和库欣病（Cushing's disease）的2期开发中；计划于2025年上半年分享来自所有28名患者（三种剂量：40、80和120毫克）的完整12周数据，并启动成人CAH的3期研究；计划2025年启动儿童CAH项目和库欣病的全面开发项目（取决于监管反馈）[13][14] - 早期管线业务：四个候选药物正在进行首次人体试验（FIH）的前期活动，如果研究结果积极，预计明年提交研究性新药申请（IND）；PTH受体拮抗剂用于甲状旁腺功能亢进症的IND前期研究正在进行，假设结果积极，预计2025年提交IND；SST3激动剂用于常染色体显性多囊肾病的IND前期研究已启动，假设结果积极，预计2025年提交IND；最近提名了TSH拮抗剂项目的开发候选药物，正在启动IND前期研究，假设结果积极，预计2025年提交IND[15][16] - 非肽类药物偶联物（NDC）业务：新开发的技术平台，首个候选药物CRN09682，其IND前期毒理学研究接近完成，预计2025年初提交IND以支持临床开发；临床开发计划将从针对表达SST2肿瘤（包括神经内分泌肿瘤NETS）患者的剂量范围寻找研究开始，与paltusotine在功能NETS患者中的应用互补，公司认为这是一个有很大未满足需求的患者群体[21][22] 各个市场数据和关键指标变化 - 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是继续推进管线药物的研发和商业化，包括为paltusotine在美国和欧洲的上市做准备，推进atumelnant在多种疾病中的开发，推动早期管线候选药物的研究进展，开发NDC技术平台并探索其在肿瘤治疗中的应用[8][9][10][11][13][14][15][16][18][21][22] - 在行业竞争方面，公司致力于开发创新药物以满足内分泌疾病和内分泌相关肿瘤患者的未满足需求，通过内部研发团队开发独特的深度管线药物，如NDC技术平台相对于抗体 - 药物偶联物（ADCs）和放射疗法具有多种潜在优势，包括针对GPCRs的靶向性、化学合成的简便性、可调节性等[17][32][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对未来前景充满信心，认为近期的股权发行使其有能力在paltusotine明年上市后继续提供创新药物，现有管线充满为内分泌疾病和肿瘤患者带来新希望的可能性；将继续谨慎管理资源，保持良好的执行水平，期待分享paltusotine和atumelnant的临床和监管里程碑以及新兴候选药物的进展，目标是成为首屈一指的全面整合、专注于内分泌的全球制药公司[24][30] 其他重要信息 - 11月1日是肢端肥大症宣传日，公司通过在总部接待肢端肥大症患者来体现公司使命的影响，期待明年的肢端肥大症宣传日，相信paltusotine将成为肢端肥大症患者的下一代疗法[8] 问答环节所有的提问和回答 问题：能否提供更多关于CRN09682项目的信息，以及它在现有模式中的最佳定位？开发NDC需要克服哪些关键挑战？NDC方法相对于ADCs或放射疗法有哪些具体优势？ - 更多细节可在芝加哥的NANETS会议获取，NDC平台是几年前形成的放射性药物概念的延伸；相对于ADCs中的抗体，非肽类小分子在靶向GPCRs方面具有多种优势，如GPCRs难以制备抗体但可作为细胞表面靶点，配体与GPCRs的结合可调节以优化偶联物内化，可开辟新靶点、简化化学合成、调节方式更多；9682与正在进行的paltusotine工作高度协同，是开拓利用核心平台扩展到抗肿瘤药物的新思路[32] 问题：明年有几个产品进入临床，最早能从哪个产品得到1期数据？关于9682，如何选择MMAE毒素，其配体与paltusotine有何异同？ - 难以提供每个项目的确切时间表，预计明年和2026年初会有新信息流出；9682不是paltusotine的直接同源物，是另一种SST2激动剂，经过选择性优化以实现特定目的，MMAE是ADCs领域中成熟的有效载荷，公司也在探索替代有效载荷[35][36] 问题：从早期管线来看，2025年在肥胖适应症的候选药物选择上有何想法？在竞争日益激烈的情况下，GLP - 1或GIP项目需要看到什么才能有信心？ - 在竞争环境中看到一些局限性，如制造剂量水平、耐受性等问题，公司正在测试多种假设以优化分子，目标是获得同类最佳的小分子GLP - 1激动剂，不会降低对分子质量的要求[40] 问题：公司的GLP - 1和GIP资产是非肽类，相对于该领域的其他资产有何潜在优势？ - 在肥胖领域，整个行业正在朝着替代活性传递模式发展，肽类在制造和可探索的物理化学空间及递送方法上存在局限性，小分子则没有这些限制，可以调整化学空间的各个维度以获得合适的生理或药理活性、药代动力学活性并测试不同假设以获得正确的临床特征[43][44] 问题：能否提醒一下与MMAE ADCs（如POLIVY、PADCEV和TIVDAK）相关的常见毒性？对在疗效和耐受性之间取得平衡有多大信心？ - 这是在临床前项目中仔细探索过的问题，公司意识到MMAE的常见毒性并在临床前研究中仔细观察，认为有很好的安全边际，因为调节了分子使得循环中的游离MMAE很少，偶联物可快速从体内清除，而裂解后的MMAE可在肿瘤细胞中快速且持续积累，相关数据将在NANET展示[47] 问题：在选择TSH拮抗剂开发候选药物时，满足标准的特征标准是什么？与paltusotine和atumelnant等其他项目相比，这里的门槛有多高？从生物学角度，如何看待IGF - 1或TSH拮抗剂的相对疗效？ - 公司尽量使每个分子成为高质量的候选药物；在推进paltusotine进入临床时曾承担一些风险，随着进入更普遍的适应症（如格雷夫斯病或肥胖症），会更加谨慎，包括广泛测试潜在风险、确保物理化学性质良好、确保可大规模生产；在格雷夫斯病中，TSH受体拮抗剂可阻断自身抗体在受体水平的活性，在格雷夫斯眼病中，阻断TSH受体也可阻断IGF - 1受体的信号传导，预计这种方法至少与IGF方法同样有效，可用于治疗甲状腺疾病本身，该项目的挑战之一是确定后期试验中要解决的适应症顺序[49][50][52][53] 问题：对于TSH项目（包括格雷夫斯病和TED），在1期或1b期研究中能否提供令人信服的机制证明数据？这是否会影响在格雷夫斯病和眼疾病患者中干预的初始方向？ - TSH拮抗剂在1期研究中是一个很好的评估模型，因为有可实时评估的生物标志物（如甲状腺激素水平、TSH和T4对TSH拮抗剂的反应），可快速判断是否达到预期药理目标，但1期研究时间较短，难以测量甲状腺眼病的疗效，但仍可作为药理学概念验证的良好候选[57][58] 问题：能否提供更多关于类癌综合征项目中FDA反馈的信息？与之前指导相比，如何预见3期项目？FDA是否有任何意外要求？ - 与FDA在类癌项目上的互动进展顺利，在许多方面达成一致，对于FDA在试验终点和持续时间等问题上的观点，公司已预见到很多潜在情况，能够将这些变化纳入计划中，目前正在敲定计划，仍将按原计划时间表启动项目[59] 问题：关于NDC，在成功调节配体使GPCRs内化或不内化（如paltusotine）方面，能否确定针对其他GPCR肿瘤类型的方法？ - 有很多机会，但目前想先从9682的临床经验中学习，包括药代动力学、肿瘤反应、治疗线等方面的经验教训，同时研发团队也在探索新想法、新有效载荷和新靶点等[62] 问题：对于TSH拮抗剂，将把格雷夫斯病和TED作为单独的项目研究，还是将格雷夫斯病开发项目作为整体，TED作为其中一部分患者？ - 现在讨论整体策略可能为时过早，需要考虑两个不同适应症的经济因素、招募可行性和竞争环境等，但认为这是治疗格雷夫斯甲亢和格雷夫斯相关眼病（TED）的最佳方法，只是需要确定如何分阶段投资[64][65] 问题：在CAH方面，从Neurocrine的关键项目中有何借鉴？如果crinecerfont明年获批，预计的标准治疗是什么？ - 如果crinecerfont获批，将是首个专门用于CAH的药物，公司了解到不同激素在该通路中的作用，认为选择了理想的靶点，期待未来分享更多数据并明确3期计划；如果获批，预计将被纳入部分患者的标准治疗[69][70] 问题：对于NETs的开发路径是怎样的？如果决定追求，市场规模有多大？ - 计划从肿瘤学风格的1期研究开始，从安全起始剂量开始在肿瘤志愿者中逐步增加剂量直至接近最大耐受剂量，研究对象为表达SST2受体的肿瘤患者（主要是神经内分泌肿瘤患者，但也包括其他类型肿瘤患者），确定合适剂量后进行剂量扩展队列研究，然后在有进展性疾病且需要辅助治疗的患者中进行2期和可能的3期研究；关于市场规模，类癌综合征患者约占神经内分泌肿瘤患者总数的20%，绝大多数神经内分泌肿瘤表达SST2，除神经内分泌肿瘤外，某些乳腺癌、头颈部癌和嗜铬细胞瘤等也表达SST2，市场规模不小[76][77][78][79][81][82]