一、涉及公司 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (NASDAQ:VRTX)[1] 二、核心观点与论据 （一）业务模式演变 1. 从CF垄断业务到多领域拓展 - Vertex的业务模式在过去2 - 3年从囊性纤维化（CF）的垄断业务向专科领域拓展，近期进入IgAN（IgA肾病）等竞争市场。其业务模式基于取得不成比例的成功，这源于研发（R&D）和专科市场两方面。研发针对高未满足需求疾病，有验证的靶点、与生物标志物对应的终点以及高效的开发和监管途径；专科市场意味着可以降低销售、一般和管理费用（SG&A），以便再投资于研发，CF是这种模式的首个成功案例。[3][4][5] 2. 多项目进展 - 例如基于CRISPR/Cas9的镰状细胞病和β - 地中海贫血疗法CASGEVY，有急性疼痛新药申请（NDA）和处方药用户收费法（PDUFA）日期将在1月待定，还有另一个CF的PDUFA日期也在1月。有四个项目处于III期，其中三个在上季度进入III期，还有一系列后续项目。[6] （二）疾病聚焦与创新 1. 疾病优先策略 - Vertex是一家以疾病为重点而非依赖特定模式或治疗领域的公司。其研发的疾病在一个“沙盒”概念内，有12 - 24种疾病，这些疾病都符合其研发策略，即有验证的靶点、可转化的生物标志物、高效的监管和开发途径等，只要在这个“沙盒”内的疾病就意味着有高未满足需求。[7][8][9][10] 2. 从过往项目学习 - 在APOL1 - 介导的肾病（APOL1 - mediated FSGS）项目中取得成功，能快速进行概念验证研究。但在α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）项目中，小分子方法虽首次在功能性AAT（在这些患者中不起作用的蛋白质）上有统计学显著改善，但未达到推进到III期的变革性水平。从AATD项目中学到，当有像囊性纤维化中的HBE测定法时，可以更好地预测临床结果，这有助于早期发现。[11][12][13][14] （三）囊性纤维化（CF）相关 1. CF业务的持续增长 - 从近、中、长期看，CF业务将持续增长。原因一是CF患者寿命延长，这不仅是Vertex药物的作用，也得益于整体医疗保健的改善；二是不断向更低年龄组扩展，如KALYDECO已用于1个月大的婴儿，TRIKAFTA用于2岁儿童，但还想进一步扩展；三是有7000 - 8000名患者不能从小分子项目中受益，他们需要mRNA或等效项目。[22] 2. TRIKAFTA与vanzacaftor的关系 - TRIKAFTA专利到期日至少到2037年，vanzacaftor的还未公布。Vertex不强制患者从一种药转换到另一种药，虽然会进行头对头研究。vanzacaftor有优势，如每日一次给药（对儿童和青少年很重要）、在汗液氯化物（衡量CFTR蛋白功能的药效学标记）方面比TRIKAFTA有更多降低、 royalty负担更低。[28][29][30][32][33] （四）其他疾病项目 1. 细胞疗法（以CASGEVY为例） - CASGEVY目前已获批，现在临床使用中是基于白消安（busulfan）的预处理。Vertex正在研究更温和的预处理方案，如使用抗体 - 药物偶联物（ADC）来制造骨髓中的特定区域，而不是使用会破坏骨髓的白消安。目前在欧洲和北美约130000名镰状细胞病和β - 地中海贫血患者中，针对约30000 - 32000名病情严重的患者使用基于白消安的预处理，在中东也有患者使用，若有更温和的预处理方案将可用于全部患者。[35][36][38] - 对于CASGEVY的市场潜力，Vertex从一开始就认为这将是一个数十亿美元的药物，早期推出情况良好，从目前能看到的情况来看进展积极。在美国正朝着激活75个相关治疗中心（ATCs）发展，在中东将开放比原计划更多的ATCs，因为中东的审批和报销情况较好。[39][40][41] 2. 1型糖尿病（VX - 880项目） - 对于VX - 880这种针对1型糖尿病的潜在治愈性药物，虽然需要使用慢性免疫抑制，但仍有市场。针对的是病情严重的患者，如每天有多次血糖危机、失去意识、癫痫发作甚至死亡风险的患者，全球约有60000 - 65000人符合此类情况，全球1型糖尿病患者超过900万，仅北美和欧洲就超过300万。目前12名患者接受单剂量细胞治疗的数据显示，9名患者已停止使用胰岛素，这是非常显著的结果。该项目正在从I/II期转换为I/II/III期，总样本量为50，主要终点是停止使用胰岛素、无低血糖症状发作（SHEs）。[42][43][44][45][46] - 关于耐久性，灵感来源于尸体胰腺移植和胰岛细胞移植的研究。VX - 880制造的β细胞质量高且数量可按需制造，相比尸体胰岛细胞移植有优势，目标是一次性治愈疗法。后续还有VX - 264项目将细胞放入保护装置中，已在临床阶段，旨在解决纤维化、细胞缺乏氧气和营养以及免疫入侵三个设备相关的问题；还有一个处于临床前研究的基因编辑细胞项目。VX - 264项目预计2025年有结果。[50][51][52][53][54][55][57][58][59] 3. APOL1 - 介导的肾病（AMKD） - 从13名患者的数据扩展到66名患者的II期研究，目前已进入II/III期的III期部分。研究采用自适应设计，根据基因型选择患者，有与FDA的加速批准路径协议。虽然不知道结果（因为数据是盲态的），但之前IIa期研究在12周时蛋白尿量减少近50%（46.7%）。[59][60][61] - 研究招募面临挑战，一是该疾病2010年才被定义，很多肾科医生需要被教育；二是疾病在晚期之前无症状；三是没有普遍筛查，且这是撒哈拉以南非洲裔人群（在美国和西方世界黑人患者）的疾病，存在患者不愿参与的情况。Vertex采取了并行基因分型研究、开放更多研究地点、加强教育等措施来加速招募，并且不需要所有466名患者达到中期分析，有一定灵活性。[63][64][65][66][67][69] 4. IgAN（IgA肾病）项目 - Vertex通过收购Alpine进入IgAN领域，IgAN是B细胞介导疾病的一种，其致病机制是B细胞产生自身抗体，通过双重抑制APRIL和BAFF（两种与B细胞抗体产生相关的细胞因子）来治疗。在收购时看到的II期RUBY - 3研究中，少数患者有60%以上的蛋白尿减少，还有血尿减少，这是很重要的数据。这是一种生物疗法，每月在家皮下注射小剂量。目前已正式进入III期，全球正在进行筛选、招募、给药等工作，收购时在II期有7个适应症，将根据研究结果确定最终适应症。[75][76][77][78][79][80] - 在研究中，80毫克和240毫克剂量进行了研究，240毫克在疗效上与80毫克相当，但非严重感染不良事件（AEs）略多，所以IgAN选择80毫克剂量，在不同的II期和III期研究中会根据需要选择合适剂量。对于GFR斜率，作为肾科医生更希望看到GFR稳定，而不是改善，同时也关注蛋白尿和血尿的深度反应。[81][82][83][84] 三、其他重要内容 1. mRNA项目与CF - 在CF中，90%的患者因能产生一定量的蛋白质所以小分子药物有效，但约10%（约7000 - 8000名患者）不产生蛋白质，需要引入蛋白质的方法，Vertex与Moderna的mRNA项目就是针对这部分患者。该项目已完成单剂量递增（SAD），正在进行多剂量递增（MAD），虽然不能给出具体成功的数字标准，但可以从已批准的小分子药物如ORKAMBI使ppFEV1（监管终点）提高约3个百分点、TRIKAFTA提高14个百分点以及它们对长期终点（如减少肺部恶化、减少移植、提高长期生活质量等）的影响来衡量。[15][16][17] 2. Vertex的经验教训与创新理念 - Vertex曾有治疗丙型肝炎的药物INCIVEK，从0到10亿美元增长速度最快，但从10亿美元到0也最快，整个过程不到2年。因此公司非常重视从这个经历中学习，在每个疾病领域都采用系列创新，每个疾病都有先导化合物和一系列后续化合物。[19]